Холестерин и его производные
Холестерин, возможно, является наиболее интенсивно изучаемой малой молекулой биологического происхождения. Научный интерес представляют не только его сложный путь биосинтеза и физиологически важные продукты, получаемые из него, но и сильная корреляция между высоким уровнем холестерина в крови и частотой инфаркта и инсульта (заболевания, которые являются основными причинами смерти во всем мире), имеющая первостепенное медицинское значение. Изучение этой молекулы и ее биологического происхождения привело к получению более десятка Нобелевских премий.
Холестерин является одним из главных представителей большого класса липидов, называемых изопреноидами, которые широко распространены в природе. Название класса происходит от того, что эти молекулы образуются путем химической конденсации простой пятиуглеродной молекулы — изопрена. Изопреноиды включают в себя различные биологические молекулы, такие как стероидные гормоны, стерины (холестерин, эргостерин и ситостерин), желчные кислоты, липидорастворимые витамины (A, D, E и K), фитол (липидный компонент фотосинтетического пигмента хлорофилла), ювенильные гормоны насекомых, гормоны растений (гиббереллины) и полиизопрен (основной компонент натурального каучука). Многие другие биологически важные изопреноиды играют более тонкие роли в биологии.
Структура и свойства
Стеролы являются основными компонентами биологических мембран у эукариот (организмов, клетки которых имеют ядро), но редко встречаются у прокариот (клеток без ядра, таких как бактерии). У животных основным стерином является холестерин, у грибов — эргостерин, а у растений — ситостерин. Характерной особенностью каждой из этих трех важных молекул являются четыре жестко соединенных углеродных кольца, образующих стероидное ядро, и гидроксильная (OH) группа, присоединенная к первому кольцу. Одна молекула отличается от другой положением углерод-углеродных двойных связей и структурой углеводородной боковой цепи на четвертом кольце.
Холестерин и его родственники являются гидрофобными молекулами с очень низкой растворимостью в воде. На общую гидрофобность незначительно влияет гидрофильная группа OH. Структура холестерина такова, что он не образует агрегатов в воде, хотя и протискивается между молекулами биологических мембран, причем его ОН-группа расположена на границе раздела вода-мембрана. Жесткая кольцевая структура холестерина придает жесткость жидкокристаллическим фосфолипидным бислоям и укрепляет их против механического разрыва. Таким образом, холестерин является важным компонентом мембраны, окружающей клетку, где его концентрация может достигать 50 процентов по весу.
Биосинтез
Биосинтез холестерина можно разделить на четыре этапа. На первом этапе из трех двухуглеродных ацетатных единиц (полученных в результате окисления топливных молекул — например, глюкозы) в форме ацетил-КоА образуется шестиуглеродное соединение под названием мевалоновая кислота — тот самый исходный строительный блок, который используется для образования биологических жирных кислот. На втором этапе мевалонат превращается в пятиуглеродную молекулу изопентенилпирофосфата в ходе серии из четырех реакций. Превращение этого продукта в 30-углеродное соединение, сквален, на третьей стадии требует конденсации шести молекул изопентенилпирофосфата. На четвертом этапе линейная молекула сквалена формируется в кольца в сложной последовательности реакций для получения 27-углеродного холестерина.
Биосинтетические производные
У позвоночных животных из холестерина образуются два класса важных молекул — желчные кислоты и стероидные гормоны.
- Желчные кислоты
Желчные кислоты и их соли являются детергентами, которые эмульгируют жиры в кишечнике во время пищеварения. Они синтезируются из холестерина в печени путем ряда реакций, в результате которых в кольцо В и кольцо С вводится гидроксильная группа, а ацильная боковая цепь кольца D укорачивается до семи углеродов, а конечный углерод превращается в карбоксильную группу. Полученная в результате молекула холевой кислоты, а также хенодезоксихолевой кислоты (близкий родственник, лишенный OH на кольце C) обычно встречаются в виде своих солей, в которых аминокислоты таурин и глицин химически связаны с карбоксильной группой боковой цепи.
Эти детергенты выделяются из печени в желчный пузырь, где они хранятся, прежде чем попасть через желчный проток в тонкий кишечник. После выполнения эмульгирующего действия, необходимого для переваривания жиров (описано в разделе «Жирные кислоты»), они реабсорбируются в нижней части тонкого кишечника, возвращаются через кровь в печень и используются повторно. Этот циклический процесс, называемый энтерогепатической циркуляцией, обеспечивает от 20 до 30 граммов желчных кислот в день у человека. Небольшая часть, которая выходит из этой циркуляции, теряется в кале. Это основной путь выведения холестерина (хотя меньшая часть теряется в результате нормального отщепления отмерших клеток кожи).
- Стероидные гормоны
Стероидные гормоны потребляют очень малую часть всего холестерина, имеющегося в организме, но они очень важны физиологически. (Существует пять основных классов, все они производные холестерина: прогестины (активны во время беременности), глюкокортикоиды (способствуют синтезу глюкозы и подавляют воспалительные реакции), минералокортикоиды (регулируют ионный баланс), эстрогены (способствуют развитию женских половых признаков) и андрогены (способствуют развитию мужских половых признаков). За исключением прогестерона, все эти тесно связанные биологически активные молекулы объединяет укороченная боковая цепь в кольце D и, в некоторых случаях, окисленная OH-группа в кольце А. Отдельные молекулы синтезируются по требованию плацентой у беременных женщин, корой надпочечников и гонадами.
Регулирование метаболизма холестерина
Высокий уровень холестерина в крови признан одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. По этой причине много исследований было посвящено контролю биосинтеза холестерина, его транспортировке в крови и хранению в организме. Общий уровень холестерина в организме является результатом баланса между потреблением с пищей и клеточным биосинтезом, с одной стороны, и выведением холестерина из организма (в основном в виде продуктов его метаболизма — желчных кислот), с другой стороны.
При увеличении потребления холестерина с пищей у нормальных людей происходит соответствующее снижение его всасывания в кишечнике и увеличение синтеза и выведения желчных кислот, на которые обычно приходится около 70 процентов холестерина, теряемого из организма. Молекулярные детали этих процессов контроля плохо изучены.
Регуляция биосинтеза холестерина в печени и других клетках организма изучена лучше. Начальный фермент, образующий мевалонат на первом этапе биосинтеза, контролируется двумя процессами. Первый — ингибирование синтеза этого фермента самим холестерином или его производным. Другой — регуляция каталитической активности фермента путем фосфорилирования/дефосфорилирования в ответ на внутриклеточные сигналы. Некоторые фармакологические средства также ингибируют фермент, в результате чего уровень холестерина может быть снижен в течение определенного периода времени.
Транспортировка и хранение
В нормальном человеческом организме содержится около 100 граммов холестерина, хотя это количество может значительно варьироваться у здоровых людей. Примерно 60 граммов из этого общего количества динамично перемещается по организму. Поскольку холестерин нерастворим в воде, составляющей основу жидкостей организма, он переносится по кровеносной системе транспортными частицами в крови, называемыми липопротеинами. Эти микроскопические комплексы содержат липиды и белки, которые могут вмещать холестерин и при этом оставаться растворимыми в крови.
Холестерин всасывается в клетки кишечной выстилки, где он включается в липопротеиновые комплексы, называемые хиломикронами, а затем выделяется в лимфу. В конечном итоге лимфа попадает в кровоток, а липопротеины переносятся в печень. Холестерин, полученный из рациона или вновь синтезированный печенью, транспортируется в крови в составе липопротеинов (VLDL и LDL) к тканям и органам организма. Там холестерин включается в биологические мембраны или хранится в виде холестериловых эфиров — молекул, образующихся в результате реакции жирной кислоты (чаще всего олеата) с гидроксильной группой холестерина. Эфиры холестерина еще более гидрофобны, чем сам холестерин, и в клетках они собираются в капли, аналогичные каплям жира в жировых клетках.
Холестерин теряется из клеток периферических тканей путем перехода в другой тип циркулирующего в крови липопротеина (HDL), а затем возвращается в печень, где метаболизируется до желчных кислот и солей.
